早在2009年，国际临床神经生理学联盟（ifcn）就已经颁发了关于重复经颅磁刺激（rtms）的安全指南，但随着tms技术的研究及应用日趋深入，相关设备性能的提升、新的研究及治疗方案的探索都突破了以往的限制。而随之带来的tms安全性问题始终是临床及科研工作者关注的热点。
最近，由意大利锡耶纳大学神经病学和临床神经生理学系的simone rossi教授团队在权威期刊《clinical neurophysiology》发表了关于tms安全性的最新指南。该指南得到了国际ifcn的推动和支持，旨在更新已有10年历史的tms安全指南（rossi et al.，2009）。为避免冗余，新指南仅对新出现的问题进行了详细探讨。
此为第三版国际rtms安全指南，遵循了前两个指南（wassermann,1998）、（rossi et al,2009）的内容。更新的重点是设备和脉冲配置的最新技术发展，并为传统和模式化的tms技术提供新的操作指南。
本版指南篇幅较长，将通过上、中、下三篇来进行解读。
本篇（上）您将了解到：
1、应用tms新设备和新刺激模式的安全性
2、tms联合光学导航和机器人应用的安全性
3、tms联合mri应用的安全性
4、tms在有植入物或颅内金属时的安全性
5、tms与经颅电刺激（tdcs、 tacs、trns）联用的安全性
6、tms与药物合用的安全性
使用新型tms设备或方法时
需进行额外tms安全性评估
当首次引入或重新配置tms设备或干预方法（如使用新波形、线圈、刺激模式或强度）时，通常需要额外的风险分析和管理。新的设备或方法并不一定意味着风险增加，然而即使风险分析表明风险不变或较低，当部署新技术和使用新方法时，也需额外提高警惕。
应该注意的是，大多数使用新型装置或刺激模式的研究，受试者相对较少，因此应谨慎解释没有意外副作用的情况。
1.1新的脉冲设备和刺激波形
在过去的十年中，已经开发出比传统tms更广的脉冲波形的设备。这些新的脉冲形式可以在低和高频rtms下进行。fda批准的rtms设备的脉冲宽度相差两倍，但没有证据证明，刺激强度（基于静息运动阈值rmt）调整时，脉冲宽度的差异会影响癫痫发作的风险。单脉冲研究中有一些证据表明，脉冲宽度可能会影响头皮感觉，但影响很小，目前尚不清楚是否会转化为rtms的疗效差异。
早期rtms中使用传统正弦双相和多相脉冲外，还没有关于癫痫发作的报道，但对于不对称脉冲进行较强的神经调控治疗时应进行适当的风险评估。
1.2新的脉冲刺激模式
如将tbs（200 ms脉冲间隔）和四脉冲tms（666 hz或200 hz的四脉冲脉冲群）与正弦双相脉冲结合应用已被证明在16名健康受试者中产生了持久的神经调节作用（无aes）。但目前还没有这些新的脉冲模式的安全性数据。
1.3新线圈
线圈的形状和大小、位置和方向，决定了体内感应电场的空间分布。绕组匝数、线圈形状和尺寸一起影响感应电场的强度及脉冲宽度。
圆形线圈产生一个环形的磁场，8字型线圈产生的磁场更集中，根据刺激强度的不同，刺激的皮层面积可以达到一平方厘米左右，且较大的线圈刺激更深但聚焦性更弱。
双锥线圈（有角度的蝶形或双线圈）是8字线圈的一个较大版本，双锥线圈比传统的8字线圈穿透更深，但聚焦度更低。可能达到8字型线圈难以达到的靶区，如腿部运动区或内侧前额叶皮质，并可能有效地达到扣带回，脑岛和小脑。在已审查的研究中，未报告严重不良事件。目前，一些双锥线圈已获得ce认证，可在欧洲使用。
依瑞德双锥形线圈
h线圈比8字线圈更能诱导电场深入大脑，但会降低聚焦。应注意的是，一些h线圈（包括h3、h6、h7和h10）的绕组结构在某种程度上类似于双锥形线圈。因此，在通过比较感应电场来评估其相似性之后，双锥形线圈试验的安全性数据可适用于h线圈，反之亦然。
依瑞德深部经颅磁刺激系统
（配备以色列brainsway公司h线圈）
其他非传统设备和模式如多线圈刺激，需要分析在同一时间或短时间间隔内刺激两个或多个目标的安全问题（已有一些研究显示未出现安全性问题）。多线圈tms装置将使新型tms刺激模式成为可能。另一项最新的技术进步是线圈的创新设计，与8字线圈相比，更能聚焦的进行深度刺激，可以潜在提高刺激的精准度和减少副作用。然而，这些设计还没有在人类受试者中进行评估。
1.4 神经影像学技术在提高tms安全性中的作用
tms与脑成像技术的结合在研究中已经变得很常见。一个重要的问题是神经成像是否能提高tms的安全性。
对于脑结构异常的患者，如中风、肿瘤或多发性硬化症患者，以及刺激运动皮层以外的大脑区域时，应该考虑使用该方法。尽管癫痫发作的绝对风险仍然很低，但仍有一些病例表明，靠近脑部病变的tms会导致癫痫发作。神经成像有助于避开这些病变部位，提高安全性。
从理论上讲，神经影像学和神经解剖学精度的提高将导致靶外副作用的减少和tms安全性的提高，因此应推荐使用。
1.5 一个新问题：图像引导无框架导航和机器人用于提高tms安全性
无框架导航系统已被用于优化tms线圈在大脑皮层上特定目标的定位。专用于（基于mri）tms的导航系统（ntms）已经证明了其在确定皮质靶点位置和精准重复定位方面的可靠性。然而，还需要从风险/收益比和治疗效果两个方面进一步评估。
为了进一步提高tms线圈定位的可靠性和重复性，提出了采用机器人握持线圈，结合图像导航的方法。据估计，全球大约有40个机器人化的ntms系统，其中超过10个用于治疗应用。
到目前为止，只有少数研究报告了接受机器人tms治疗的患者。大多数研究旨在描述使用机器人tms自动化刺激的准确性。因此，与手动刺激相比，机器人的使用提高了tms定位和运动映射的准确性和重复性。
综上所述，机器人tms简化了线圈在头部的定位，限制了人为偏倚和操作者暴露于磁场中，并允许在执行刺激时对头部运动进行实时补偿，以提高定位精度，并且机器人tms还有一个尚未被探索但目前出现且合理的优点就是可以降低人与人之间疾病感染的风险。
阿米磁刺激智能机器人系统
tms结合其他设备
使用的安全性
2.1与mri结合使用
tms可以与基于mri的多种脑标测方法相结合。与mri或磁共振波谱（mrs）的联合应用具有巨大的潜力。在大多数联合研究中，二者在空间和时间上是严格分开的。在这些情况下，没有任何额外的安全问题。但如果tms在mr扫描室进行，以探测tms期间或前后不久人脑功能的急性变化，只能使用专用的tms线圈，且线圈不得含有铁磁性材料。
建议：基于安全考虑，专用于mr扫描仪的tms线圈目前只被批准用于产生3t或更小磁场的mr系统中，不能用于磁场强度高于3t的mr系统里，该数据同样适用于tms-mri集成装置。
2.2 植入物或不可移除的颅内金属或装置
导热：据估计，tms在大脑中产生的热量非常小（低于0.1℃），这不构成任何安全问题。但tms会导致皮肤表面电极、植入物等发热，且发热取决于电极或植入物的材质、形状、大小、电导率和放置位置、人体组织的特性以及tms线圈结构和脉冲特征等。银或金制的电极电导率高，很容易发热。50℃作用100s或55℃作用10s就能造成组织损伤。当tms线圈附近有电极或植入物时，应进行风险分析，以评估过热的可能性。
磁力和磁化：tms脉冲产生磁场，对铁磁性物体具有吸引力，对非铁磁性导体物体具有排斥力。因此，tms可能造成颅内植入物移位。颅骨钛板和不锈钢动脉瘤夹影响较小，不足以产生临床问题。而耳蜗或其他磁铁性植入物可被移动或退磁等。
珠宝、项链、耳环、眼镜、手表或头上披戴的磁性物体应该在实施tms期间移除，避免受磁场的影响。
感应电流：tms线圈发出强磁脉冲，可在相邻导线和电子设备中感应出高电压和电流，如脑电（eeg）和经颅电刺激（tes）电极就应该考虑将电极特殊处理以使电磁感应电压和电流的回路最小化。电子植入物，无论是打开还是关闭，在tms传输过程中，都会产生电流，会在中枢或周围神经系统中产生意外刺激。
值得注意的是，颅骨上的开口不会显著影响经颅磁刺激传递到大脑的电场，这是因为tms产生一个主要与头皮表面相切的电场，颅骨的缺口通常不会导致额外的电流注入大脑。
电子植入物故障或损坏：tms磁脉冲也会损坏线圈附近的电子植入物。包括植入耳蜗的电极、磁铁、环形导线和头皮下的电子芯片。虽然目前还没有关于人工耳蜗植入者进行经颅磁刺激的报道，但基于物理方面的考虑，这可能是不安全的。因此，除非进行额外的没有不良后果的安全性评估，否则在植入人工耳蜗的受试者中应避免tms。
植入刺激/记录电极的tms研究：许多经颅磁刺激已经在脑、脊髓或周围神经内进行植入电极的研究，用于治疗偏头痛、慢性疼痛综合征、运动障碍（帕金森病、震颤和肌张力障碍）、癫痫或精神疾病（抑郁症或强迫症）。多采用单脉冲或成对脉冲tms（ptms）及重复脉冲tms（rtms）。
指南中纳入分析的研究主要涉及五种植入电极：（1）硬膜外皮质或脊髓电极；（2）硬膜下皮质电极；（3）dbs电极；（4）周围神经或颅神经（如迷走神经）上的神经刺激电极；（5）心脏起搏器。
有些研究是在电极植入后几天内，在电极连接到内部脉冲发生器（ipgs）之前，有些研究涉及到植入设备后期的患者，这些设备的导线与ipgs相连。
建议：如果tms线圈未靠近（<10 cm）电子元件（如位于颈部或躯干的ipg）的位置刺激，那么在心脏起搏器、迷走神经刺激系统和脊髓刺激器的个体中使用8字型线圈被认为是安全的，但应注意避免电子植入物附近的tms线圈意外放电。
（1） 上述前提下，在中枢和外周神经系统中植入的电极未连接ipg时可以安全地进行tms；应注意尽量减少连接到外部刺激器或放大器时产生的电流。对于头部植入物而言，对mri环境安全的植入物在tms中的安全性更高。
（2） 在使用dbs或皮质刺激电极的患者中，tms可在电极线中诱导电流，从而导致意外刺激，这可能是一种潜在的安全隐患，因此，当植入这样的系统时，应尽可能避免导线环，或每一圈绕成相反的方向(例如，一圈顺时针，下一圈逆时针)，以减少电磁感应。
2.3 经颅电刺激（tdcs / tacs / trns）
一般来说，rtms与经颅直流电刺激（tdcs）、经颅交流电刺激（tacs）或经颅随机噪声刺激（trns）的结合方案，其基本原理是利用启动机制或可塑性机制来增强疗效。理论上，同时应用可能会引发加剧rtms的不良事件，但目前此类研究很少，所有已报道的研究均未报告不良事件。
还有一些研究使用了间歇性θ波群（itbs）或连续θ波群（ctbs）和tacs的组合，以增强tbs诱导的皮层可塑性调节（未报告不良事件）。由于样本量小，也没有专门评估其安全性的报告，因此证据不足。
至于病理状况，也没有观察到不良事件。有患者在tdcs后接受rtms时出现了更强烈的头皮疼痛，可能是由于头皮敏感性增加，但没有严重的不良事件报告。单脉冲tms和tdcs/tacs/trn的组合，也没有报告不良事件。
建议：现有证据表明，目前使用的tdcs/tacs/trns和tms/rtms的组合是安全的，前提是排除了通过tes电极导热或磁感应电流的技术风险。
经颅直流电刺激仪
2.4药物
目前还没有关于临床中使用rtms治疗抑郁症患者的具体药物和不良后果的系统数据。没有发现rtms与药物联用产生的特定毒性。此外，诱发癫痫发作的实际风险可能取决于其他尚未明确探讨的因素，如药物剂量、剂量变化速度、与其他中枢神经系统活性药物的结合或可能导致癫痫发作阈值降低的其他因素（即睡眠剥夺、饮酒、大麻和娱乐用途），然而缺乏这种风险的经验证据，观察到的癫痫发作率总体上极低。
建议：先前的tms安全指南建议在服用已知可降低癫痫阈值药物的患者应谨慎使用tms。然而，目前低癫痫发作率的数据显示不再支持该建议。然而建议在应用tms期间同时记录服用药物和其他可能降低癫痫阈值的因素，以及系统收集/报告副作用的数据。
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rossi simone,antal andrea,bestmann sven et al. safety and recommendations for tms use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: expert guidelines.[j] .clin neurophysiol, 2021, 132: 269-306.
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